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重度抑郁癥是如何發(fā)生的？人類(lèi)神經(jīng)影像學(xué)研究表明，重度抑郁癥的神經(jīng)機(jī)制不局限于單一的腦區(qū)，而可能是全腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常[1]。

一些研究發(fā)現(xiàn)，前扣帶皮層（ACC）和其他參與情緒處理的腦區(qū)之間的信號(hào)紊亂可能是重度抑郁癥的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)，而通過(guò)刺激左背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）調(diào)節(jié)ACC和其他腦區(qū)之間信號(hào)傳導(dǎo)的經(jīng)顱磁刺激可以快速緩解重度抑郁癥患者的抑郁癥狀[1,2]。我們還能更進(jìn)一步，更具體地揭示經(jīng)顱磁刺激發(fā)揮作用的神經(jīng)學(xué)機(jī)制嗎？

(相關(guān)資料圖)

在最近的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上，斯坦福大學(xué)和華盛頓大學(xué)的研究人員聯(lián)手發(fā)現(xiàn)，部分重度抑郁癥患者大腦中前腦島向ACC發(fā)送信號(hào)的神經(jīng)信號(hào)傳遞方向被逆轉(zhuǎn)，變成了ACC向前腦島發(fā)送信號(hào)，抑郁癥狀越嚴(yán)重，信號(hào)傳遞錯(cuò)誤比例越高，而經(jīng)顱磁刺激治療可以糾正錯(cuò)誤，使患者癥狀緩解，這種信號(hào)傳遞方向的錯(cuò)誤也可以用于重度抑郁癥診斷的生物標(biāo)志物[3]。

這項(xiàng)研究主要基于斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法（SNT）和靜息狀態(tài)功能性MRI（rs-fMRI）這兩個(gè)技術(shù)，SNT是經(jīng)顱磁刺激的改良版本，結(jié)合先進(jìn)成像技術(shù)指導(dǎo)高劑量的磁脈沖刺激，與傳統(tǒng)經(jīng)顱磁刺激需要持續(xù)幾周的治療相比，SNT只需要5天即可起效。

此前的大多數(shù)rs-fMRI研究都是使用功能連接檢查單一腦區(qū)內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)或腦區(qū)間的相互作用，功能連接并不考慮信號(hào)傳遞的方向性，但信號(hào)傳遞方向具有重要的神經(jīng)生物學(xué)意義。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，rs-fMRI包含一種穩(wěn)定的、高度可重復(fù)的時(shí)間結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為大腦中一套規(guī)律的定向信號(hào)傳導(dǎo)模式[4,5]，而且rs-fMRI的定向信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)大腦狀態(tài)變化的敏感度很高，高于功能連接[6,7]。因此，研究人員認(rèn)為，rs-fMRI中的定向信號(hào)傳導(dǎo)模式可能是重度抑郁癥等神經(jīng)精神疾病相關(guān)異常大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的敏感標(biāo)志物。

研究人員分析了兩項(xiàng)SNT臨床試驗(yàn)中參與者的rs-fMRI定向信號(hào)傳導(dǎo)模式。第一項(xiàng)為雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，難治性抑郁癥患者接受SNT或假SNT對(duì)照，第二項(xiàng)為開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，難治性抑郁癥患者接受SNT。此外，還分析了非重度抑郁癥的健康對(duì)照參與者的全腦定向信號(hào)傳導(dǎo)模式。

第一項(xiàng)試驗(yàn)的參與者基線時(shí)和治療后的rs-fMRI數(shù)據(jù)對(duì)比確定了因SNT治療而產(chǎn)生了顯著時(shí)間結(jié)構(gòu)變化的兩個(gè)腦區(qū)，而假SNT對(duì)照組則沒(méi)有相應(yīng)變化，這兩個(gè)腦區(qū)分別是SNT的刺激位置DLPFC和雙側(cè)ACC，左側(cè)DLPFC相對(duì)其他腦區(qū)活動(dòng)提前，而ACC相對(duì)其他腦區(qū)活動(dòng)延遲。

左側(cè)DLPFC（左）活動(dòng)提前，ACC（右）活動(dòng)延遲

基于試驗(yàn)參與者事后分析的結(jié)果，前腦島、外側(cè)前額葉皮層和顳頂聯(lián)合與ACC之間存在顯著的時(shí)間結(jié)構(gòu)變化，它們每一個(gè)相對(duì)于ACC都表現(xiàn)出活動(dòng)提前，驅(qū)動(dòng)了ACC相對(duì)于其他腦區(qū)活動(dòng)延遲的表現(xiàn)。

一個(gè)現(xiàn)象引起了研究人員注意，基線時(shí)，參與者前腦島和外側(cè)前額葉皮質(zhì)相對(duì)于ACC是延遲的，而SNT治療后（一周），順序逆轉(zhuǎn)，它們相對(duì)于ACC提前了，表明了參與者信號(hào)傳導(dǎo)方向的異常變化和SNT治療后的逆轉(zhuǎn)改善。

在第二項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中，這種時(shí)間結(jié)構(gòu)的變化也同樣存在，證實(shí)了研究發(fā)現(xiàn)的可重復(fù)性。

相關(guān)性分析顯示，左側(cè)DLPFC活動(dòng)提前與抑郁癥狀的改善之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，而ACC的活動(dòng)延遲與抑郁癥狀的改善具有顯著的相關(guān)性（p=0.02），ACC活動(dòng)延遲與蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（MADRS）評(píng)分改善之間的關(guān)聯(lián)呈對(duì)數(shù)型曲線，表明ACC活動(dòng)延遲的獲益具有飽和效應(yīng)。這些結(jié)果意味著，SNT治療效果是基于ACC相對(duì)于前腦島和外側(cè)前額葉皮層等的活動(dòng)延遲。

ACC活動(dòng)延遲與MADRS評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)

通過(guò)補(bǔ)充健康對(duì)照的rs-fMRI數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，難治性抑郁癥患者和健康對(duì)照最突出的差異在前腦島，患者的前腦島活動(dòng)相比ACC延遲，而健康對(duì)照則相比ACC提前，通過(guò)ACC的rs-fMRI信號(hào)傳導(dǎo)方向可以將抑郁癥患者與健康人區(qū)分開(kāi)來(lái)。

研究人員將試驗(yàn)參與者分為高響應(yīng)組（MADRS評(píng)分下降＞90%）和無(wú)響應(yīng)組（MADRS評(píng)分下降＜50%），高響應(yīng)組表現(xiàn)出明顯的ACC活動(dòng)延遲，與試驗(yàn)中參與者的平均值相近。他們還發(fā)現(xiàn)，與無(wú)響應(yīng)組相比，高響應(yīng)組的基線MADRS評(píng)分更高，相關(guān)性分析顯示，基線ACC時(shí)間結(jié)構(gòu)與MADRS評(píng)分存在顯著的相關(guān)性，表明ACC信號(hào)傳導(dǎo)方向錯(cuò)誤與抑郁嚴(yán)重程度有關(guān)。

基線ACC時(shí)間結(jié)構(gòu)與MADRS評(píng)分的關(guān)聯(lián)

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，經(jīng)顱磁刺激可以通過(guò)扭轉(zhuǎn)大腦中ACC異常的信號(hào)傳導(dǎo)方向快速緩解重度抑郁癥患者的抑郁癥狀，這一異常與抑郁嚴(yán)重程度有關(guān)，可以作為重度抑郁癥的生物標(biāo)志物和對(duì)SNT治療響應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。

研究人員認(rèn)為，信號(hào)傳導(dǎo)方向的逆轉(zhuǎn)對(duì)于抑郁癥來(lái)說(shuō)可能非常重要，這和許多精神科醫(yī)生看待抑郁癥的方式相一致，比如，在平常看來(lái)很快樂(lè)的事情，在抑郁癥發(fā)作時(shí)會(huì)突然讓患者覺(jué)得不快樂(lè)，本來(lái)該有的情緒被逆轉(zhuǎn)或者說(shuō)過(guò)濾掉了。雖然不是所有的抑郁癥患者都有這種異常，尤其是在不太嚴(yán)重的病例中很少見(jiàn)，但它仍然可以作為一種重要的標(biāo)志物。

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