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柚皮苷又稱柚苷、柑桔苷、異橙皮苷，化學(xué)名為 4,5,7-三羥基黃烷酮-7-鼠李糖苷，為無色針狀結(jié)晶性粉末，難溶于冷水，味極苦，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下圖所示。作為一種天然黃酮類化合物，柚皮苷為骨碎補(bǔ)、枳實(shí)、枳殼和化橘紅等中藥的主要藥效成分。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷具有抗骨質(zhì)疏松，抗氧化、抗炎，抗菌、抗腫瘤、改善心肌和肝損傷、防治糖尿病及并發(fā)癥作用。

來源參考文獻(xiàn)[1]

1、防治骨質(zhì)疏松

【資料圖】

人體中的骨組織在形成和吸收間保持動(dòng)態(tài)平衡，一方面成骨細(xì)胞形成新骨；另一方面破骨細(xì)胞分解舊骨。當(dāng)動(dòng)態(tài)平衡被打破，骨的流失會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。研究表明，柚皮苷在骨質(zhì)疏松性骨損傷的治療中有顯著優(yōu)勢(shì)，具有防治骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合和修復(fù)軟骨損傷的作用。研究表明柚皮苷可抑制破骨細(xì)胞分化、增殖和骨吸收功能，其機(jī)制是通過抑制破骨細(xì)胞分化過程中特異性基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

柚皮苷能增加成骨細(xì)胞標(biāo)志蛋白[如骨鈣蛋白、骨橋蛋白、護(hù)骨素及骨形成蛋白-2（BMP-2）]的表達(dá)，同時(shí)還能抑制 RANKL[The receptor activator of nuclear factor-kappa B（NF-κB）ligand（RANKL）]誘導(dǎo)的NF-κB和ERK 信號(hào)傳遞活性和破骨細(xì)胞基因的蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞不能正常形成，因此，起到延緩骨質(zhì)疏松的作用，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化。研究表明，在神經(jīng)切除誘導(dǎo)的骨損失與Wnt/b連環(huán)蛋白的失活，骨膜蛋白及其下游的硬化蛋白的上調(diào)相關(guān)聯(lián)。柚皮苷能上調(diào)骨膜蛋白表達(dá)及阻礙神經(jīng)切除誘導(dǎo)的骨密度（BMD）降低，最終使得骨的顯微結(jié)構(gòu)及機(jī)械特征不能產(chǎn)生惡化現(xiàn)象。另外，也有研究證實(shí)柚皮苷可以抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收功能；抑制破骨細(xì)胞的增殖活性，使破骨細(xì)胞分化過程中的RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 mRNA 的表達(dá)明顯下調(diào)和 C-fos mRNA的表達(dá)上調(diào)。

研究表明柚皮苷具有促進(jìn)骨折愈合、改善大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的作用，這與其上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）蛋白，升高股骨骨密度（BMD）有關(guān)。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)柚皮苷能夠降低模型組大鼠體內(nèi)的骨質(zhì)量系數(shù)、骨長度、骨灰分、鈣和磷含量，能夠顯著改善大鼠骨質(zhì)疏松癥狀。此外，研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷不僅能劑量相關(guān)性地增強(qiáng)大鼠 BMD、小梁厚度、骨礦化和機(jī)械強(qiáng)度，還可以顯著減少體外骨吸收。通過觀察柚皮苷與實(shí)驗(yàn)性兔子膝關(guān)節(jié)軟骨損傷模型的相互作用發(fā)現(xiàn)，柚皮苷可以促進(jìn)模型組內(nèi)軟骨損傷面積減小、肉芽組織生長。通過小鼠單核細(xì)胞 RAW264.7 細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柚皮苷能夠通過下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表達(dá)、促進(jìn) Bcl-2相關(guān)X蛋白（B cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表達(dá)來抑制小鼠破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，進(jìn)一步促進(jìn)其凋亡，且其還能夠通過協(xié)同 BMP-2 表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞活性。

2、抗腫瘤作用

柚皮苷在抗骨肉瘤、膠質(zhì)瘤、宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、甲狀腺癌等腫瘤細(xì)胞方面具有一定作用。其機(jī)制可能與直接破壞腫瘤細(xì)胞生長、增殖、遷移有關(guān)；同時(shí)，其誘導(dǎo)增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)、協(xié)同并增強(qiáng)抗腫瘤藥物活性、降低腫瘤細(xì)胞耐藥性的作用也可能是抑制腫瘤細(xì)胞的有效途徑。

研究表明柚皮苷在抗腫瘤方面有一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)骨肉瘤 MG63細(xì)胞、膠質(zhì)瘤 U87 細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用。柚皮苷能夠增強(qiáng)小鼠局部淋巴結(jié)中IL-1β、IL-12和CD169 的表達(dá)，能夠通過誘導(dǎo)淋巴結(jié)中CD169陽性巨噬細(xì)胞來增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。另有大量研究表明柚皮苷不僅可以促進(jìn)宮頸癌HeLa 細(xì)胞凋亡，抑制HeLa細(xì)胞增殖和遷移，還可以增強(qiáng)對(duì)結(jié)腸癌 SW620細(xì)胞的抑制率、凋亡率。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)柚皮苷還可以增強(qiáng)順鉑藥效、降低人肺癌 A549細(xì)胞的耐藥性，協(xié)同順鉑一起抑制 A549 細(xì)胞，并能夠有效延長肺癌患者生存期；柚皮苷不僅能夠抑制人肺癌 H69AR 細(xì)胞的生長，還能夠促進(jìn)其凋亡。柚皮苷對(duì)甲狀腺癌 SW1736 細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，其同樣能夠抑制SW1736 細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，具有一定抗甲狀腺癌的作用。

3、抗氧化作用

柚皮苷具有顯著的抗氧化、改善氧化損傷作用，具有開發(fā)為天然抗氧化劑的一定藥理價(jià)值。其抗氧化的主要機(jī)制與柚皮苷清除 DPPH、AAPH和 ABTS 等自由基，拮抗其對(duì)細(xì)胞的攻擊，抑制 ROS的生成量，阻斷機(jī)體氧化反應(yīng)；調(diào)控 SOD、GSH、GST、MDA、MPO 等體內(nèi)多種氧化酶含量，修復(fù)機(jī)體氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。

柚皮苷分子結(jié)構(gòu)上有羥基，可與有害自由基反應(yīng)變成較穩(wěn)定的半醌式自由基起到抗氧化作用。通過對(duì)比柚皮苷與抗壞血酸對(duì)1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的清除能力發(fā)現(xiàn)，柚皮苷具有較好的清除DPPH 自由基的作用。另有研究也發(fā)現(xiàn)柚皮苷不僅能夠清除模型組大鼠肝細(xì)胞內(nèi)超氧自由基和DPPH 自由基，還可以拮抗2,2′-偶氮二(2-甲基丙基咪)二 鹽 酸 鹽（2,2′-azobis-2-methyl-propanimidamide，AAPH）自由基對(duì)紅細(xì)胞的攻擊，具有保護(hù)紅細(xì)胞、顯著降低紅細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下溶血率的作用；并指出當(dāng)柚皮苷的質(zhì)量濃度為8 μg/mL時(shí)，對(duì)2,2′-聯(lián)氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸［2,2′-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)，ABTS］自由基的清除作用最強(qiáng)。研究表明，在三硝基丙酸誘導(dǎo)的亨廷頓式樣癥在柚皮苷作用后，其行為、氧化應(yīng)激及線粒體酶復(fù)合物功能都得到改善。柚皮苷能保護(hù)過氧硝酸鹽誘導(dǎo)的 DNA 氧化損傷，同時(shí)還能抑制一氧化氮合成酶及環(huán)氧合酶的表達(dá)，主要是通過清除自由基（ROS）和活性氮（RNS）來體現(xiàn)。柚皮苷還能降低胰臟β細(xì)胞 HIV-1 蛋白酶抑制劑相關(guān)聯(lián)的氧化損傷和RIN-5F 細(xì)胞凋亡。在HIV-1 蛋白酶抑制劑處理過的細(xì)胞，再用柚皮苷作用，能顯著降低脂質(zhì)過氧化及增加超氧化物岐化酶活性、谷胱甘肽（GSH）和ATP 水平，另外還能降低caspase-3和caspase-9 的活性。柚皮苷具有增加紫外線照射所致小鼠皮膚損傷組織中SOD 和過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低MDA、ROS含量的雙向作用。

4、抗菌消炎作用

研究表明，柚皮苷具有良好的抗炎作用，能夠改善內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的炎癥損傷，具有抑制炎癥模型中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-1β的蛋白和基因表達(dá)水平，降低白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度的作用。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)柚皮苷與絲膠蛋白聯(lián)合應(yīng)用對(duì)相關(guān)炎癥因子的抑制作用要明顯強(qiáng)于單獨(dú)的柚皮苷或絲膠蛋白，表明柚皮苷聯(lián)合用藥對(duì)提高臨床療效、改善機(jī)體耐受藥性和發(fā)揮最 佳抗炎藥效有重要意義。此外，另有研究表明柚皮苷能夠通過抑制IL-17、IL-10 等相關(guān)炎癥因子，抑制大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA），且抑制作用呈劑量相關(guān)性。當(dāng)柚皮苷的劑量為200 mg/kg 時(shí)，其在體內(nèi)和體外對(duì)骨關(guān)節(jié)炎均有顯著的抑制作用，其機(jī)制與拮抗IL-1β、抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥信號(hào)通路有關(guān)。

柚皮苷在相關(guān)病原菌的防治中有顯著作用。研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷對(duì)變形鏈球菌 Streptococcus mutans、血鏈球菌S. sanguis、遠(yuǎn)緣鏈球菌S. sobrinus、黏性放線菌Actinomyces viscosus、內(nèi)氏放線菌 A. naeslundii 和嗜酸乳桿菌 Lactobacillus acidophilus 的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）分別是 1、0.5、0.5、0.5、1、1 g/L；最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC）分別為 2、1、1、1、2、2 g/L，且還發(fā)現(xiàn)柚皮苷能夠破壞以上病原菌的正常生長、產(chǎn)酸、產(chǎn)糖和黏附功能。同時(shí)，另有研究表明柚皮苷對(duì)黏性放線菌和牙齦卟啉單胞菌Porphyromonas gingivalis 的抑制作用呈時(shí)間和濃度相關(guān)性。此外，通過對(duì)比柚皮苷與抗生素、環(huán)丙沙星和四環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa 生物膜的聯(lián)合治療作用，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)治療相比，柚皮苷能夠增強(qiáng)環(huán)丙沙星和四環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌生物膜的療效。

5、對(duì)糖尿病的緩解作用

柚皮苷在治療糖尿病及其并發(fā)癥的應(yīng)用中具有重要價(jià)值。其機(jī)制包括：①柚皮苷抑制機(jī)體酮癥酸中毒、脂質(zhì)過氧化氧；②調(diào)控 TC、TG 和LDL-C 蛋白表達(dá)；③激活 AMPK-GLUT4 蛋白表達(dá)通路，促進(jìn)葡萄糖代謝，降低胰島素抵抗；④降低 ECM 積累，增加MMP-2的表達(dá)；⑤減少自由基、SOD、ROS和CAT 積累、抑制氧化應(yīng)激損傷。研究表明，柚皮苷能通過緩解鏈脲霉素誘導(dǎo)的氧化壓力、抑制高糖誘導(dǎo)的凋亡和降低活性氧水平來控制腎功能紊亂及受到傷害的程度，能明顯抑制氧化酶 NOX4 mRNA 水平及其蛋質(zhì)表達(dá)量。在研究柚皮苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性 2 型糖尿病（T2DM）大鼠的藥理作用時(shí)也表明，它可以改善 T2DM 大鼠紊亂的糖代謝和脂質(zhì)代謝，緩解胰島素抵抗，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力和保護(hù)肝 臟。

6、改善心肌和肝損傷

柚皮苷對(duì)常見原成的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)性心肌損傷均具有一定的改善作用。其機(jī)制與柚皮苷調(diào)控細(xì)胞內(nèi)相關(guān)凋亡因子蛋白表達(dá)，抑制心肌組織蛋白磷酸化，阻斷心肌缺血-再灌注損傷（MI/RI）和缺氧-復(fù)氧損傷（H/R）損傷后相關(guān)炎癥通路NF-κB 的激活有關(guān)。大量研究表明柚皮苷能夠改善多種原因引起的MI/RI，其不僅能夠抑制心肌組織NF-κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκBα）蛋白磷酸化，阻斷 MI/RI后NF-κB 通路的激活，還能夠改善 H/R型心肌細(xì)胞系H9c2 細(xì)胞的損傷、降低細(xì)胞凋亡率。而另有研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷還可以通過下調(diào) IL-6、NF-κB 蛋白表達(dá)水平，改善 H2O2（氧化應(yīng)激型）和高糖（高糖毒 性型）分別誘導(dǎo)的H9c2 細(xì)胞損傷。

柚皮苷在防治實(shí)驗(yàn)性肝損傷的研究中效果顯著，具有一定的藥理作用。其機(jī)制與柚皮苷能顯著降低CYP450 活性，抑制I相酶代謝、促進(jìn)II相酶代謝，消除外源性物質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞的損害有關(guān)；還與調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)氧化酶含量，抑制肝細(xì)胞氧化損傷、凋亡，并進(jìn)一步修復(fù)損傷肝細(xì)胞有關(guān)。

參考資料

[1]楊新榮,竇霞,李國峰等.柚皮苷藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中草藥,2022,53(10):3226-3240.

[2]金元寶,劉萍,劉小根等.柚皮苷的生物活性研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2018,20(03):92-97.

作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證