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【資料圖】

8月27日，省部共建非人靈長類生物醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授李天晴和云南省第一人民醫(yī)院主任馬艷萍合作，在Advanced science在線發(fā)表題為Generation of Human Endometrial Assembloids with a Luminal Epithelium using Air-Liquid Interface Culture Methods的研究長文。該研究首次構(gòu)建了一個(gè)新的子宮內(nèi)膜類器官（ALI-EnAo），其具有完整的腔上皮和腺上皮結(jié)構(gòu)。

據(jù)介紹，子宮是人類行使生殖功能的重要器官，它的內(nèi)層，即子宮內(nèi)膜，響應(yīng)卵巢激素變化，周期性經(jīng)歷生長（增殖期）、分化（分泌期）、退化（月經(jīng)期）三階段。子宮內(nèi)膜重塑和再生過程中的異?？蓪?dǎo)致不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜腫瘤、炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病。而子宮內(nèi)膜的功能障礙也影響著世界范圍內(nèi)眾多的育齡女性，排卵后分泌中期的子宮內(nèi)膜容受性異常與著床失敗密切相關(guān)。然而，關(guān)于著床窗口的調(diào)節(jié)機(jī)制仍處于黑匣子階段，由于人類激素調(diào)節(jié)的特異性和人類母體-胎兒界面的復(fù)雜性，使得動(dòng)物模型上的研究結(jié)果拓展到人類具有一定局限性。目前，缺乏可靠和具有代表性的子宮內(nèi)膜體外模型是深入研究內(nèi)膜功能的最大障礙。

子宮內(nèi)膜是一種多細(xì)胞組織，包括構(gòu)成子宮內(nèi)膜表面的單層柱狀上皮細(xì)胞，稱為腔上皮（luminal epithelium，LE），它是胚胎的著床位點(diǎn)；以及位于其下方的管狀腺上皮（glandular epithelium，GE），為最初植入的胚胎提供營養(yǎng)支持的媒介。除了子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞（EnEC），間質(zhì)部分還包含了許多子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（EnSC），它們除了在著床期間發(fā)揮重要作用，還參與了如宮腔粘連等子宮內(nèi)膜疾病的調(diào)控。隨著類器官培養(yǎng)技術(shù)的快速發(fā)展，近幾年已有學(xué)者在體外成功構(gòu)建了人和小鼠的子宮內(nèi)膜腺上皮類器官，可再現(xiàn)子宮腺體的部分特征。但并未闡明上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的互作關(guān)系，且未得到具有典型腔上皮樣結(jié)構(gòu)以及與體內(nèi)子宮內(nèi)膜解剖結(jié)構(gòu)類似的體外模型，限制了其疾病機(jī)制和功能的研究。

該研究首次構(gòu)建了一個(gè)新的子宮內(nèi)膜類器官（ALI-EnAo），其具有完整的腔上皮和腺上皮結(jié)構(gòu)。這種類器官將腺上皮和子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，并采用改進(jìn)的細(xì)胞外基質(zhì)（MAC）和氣液界面（ALI）方法進(jìn)行培養(yǎng)。通過和體內(nèi)內(nèi)膜組織的一系列的比較分析，揭示了ALI-EnAo能夠再現(xiàn)子宮內(nèi)膜的特征，包括解剖結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成、激素誘導(dǎo)的月經(jīng)周期性變化和基因表達(dá)譜。此外，ALI-EnAo還復(fù)制了著床窗和動(dòng)態(tài)纖毛形成的基因表達(dá)模式，這對(duì)胚胎植入是至關(guān)重要的（圖1）。該模型為深入研究胚胎植入、子宮內(nèi)膜疾病和再生的機(jī)制提供了一個(gè)全新平臺(tái)?？梢杂糜谘芯坎辉邪Y和反復(fù)種植失敗等疾病，并可促進(jìn)輔助生殖技術(shù)的個(gè)性化和精確治療。此外，該模型也為深入研究復(fù)雜的人類母胎互作奠定了基礎(chǔ)。

利用氣液界面培養(yǎng)方法構(gòu)建具有腔上皮的人子宮內(nèi)膜類器官

研究人員首先通過一系列實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化了上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的最佳比例，并改善了培養(yǎng)類器官的細(xì)胞外基質(zhì)，使之物理硬度及生理環(huán)境更利于子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長發(fā)育。為了使該類器官形成具有激素反應(yīng)性的功能腔上皮結(jié)構(gòu)，研究人員使用ALI培養(yǎng)方法，模擬體內(nèi)子宮內(nèi)膜腔面僅被粘液層覆蓋的上皮結(jié)構(gòu)的特殊體內(nèi)環(huán)境。最終形成包含腔上皮、腺上皮及基質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)膜類器官，準(zhǔn)確再現(xiàn)了體內(nèi)子宮內(nèi)膜的細(xì)胞組成、解剖結(jié)構(gòu)和月經(jīng)周期性變化等特征。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證內(nèi)膜類器官和體內(nèi)組織是否在分子水平具有相似性，研究人員通過單細(xì)胞測序?qū)w內(nèi)組織及體外類器官進(jìn)行了細(xì)胞和分子圖譜的對(duì)比分析。結(jié)果顯示，該類器官ALI-EnAo不僅在細(xì)胞亞群構(gòu)成和基因表達(dá)方面與體內(nèi)子宮內(nèi)膜相似，而且還重現(xiàn)了內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄圖譜，闡明了不同細(xì)胞亞群行使的生理功能。研究人員從轉(zhuǎn)錄水平和染色分析表征了類器官中腔上皮和腺上皮的存在，揭示了和體內(nèi)腔/腺分布及基因表達(dá)模式的相似性。

最后，該研究通過ALI培養(yǎng)及普通液面下培養(yǎng)的類器官SC-EnAo比較研究，揭示了ALI培養(yǎng)方法通過上調(diào)上皮細(xì)胞極性、促進(jìn)纖毛形成、蛻膜化及分泌功能、調(diào)節(jié)WNT信號(hào)和WOI相關(guān)的基因，改善內(nèi)膜類器官的細(xì)胞組成、解剖結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)模式。

昆明理工大學(xué)教授李天晴、云南省第一人民醫(yī)院主任馬艷萍為該研究的共同通訊作者。昆明理工大學(xué)博士田冀雯、楊潔及陳庭偉為該研究的共同第一作者。該研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、自然科學(xué)基金和云南省科技項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

昆明理工大學(xué) 供稿 供圖